Farmaguedon, las delicias de la estadística: Clase # 3

Gracias nuevamente por elegir La Universidad A La Derecha

Con las dos clases ya vistas se ha ido esbozando laarquitectura del negocio. Hemos explicado cómo ciertas enfermedades deben ser cuidadosamentediseñadas para encajar con ciertos fármacos así como hemos dicho que las restriccionesimpuestas por los organismos de control han inducido una sofisticación en lamodalidad de venta que hoy por hoy tiene al médico como verdadero target.

Así pues, lasmedicinas entran en el nicho de mercado si salen bien paradas en los ensayos clínicos aleatorizados, pruebas aparentemente controladas donde se observa laefectividad y la seguridad de los nuevos fármacos. El tema de hoy son estosensayos.

A ver ¿Recuerdan sus clases de estadística? ¿No mucho? Bueno…Tampoco es para preocuparse, la estadística de la medicina basada en laevidencia a veces es sorprendentemente sencilla… y les diría mentiras si lesdijera que vinimos a esta universidad a complicar las cosas.

Hay un hombre que nos interesa o que al menos debería interesarnos. Sunombre es Ronald Fisher (1890-1962). En algunas de las fotos que tenemos de él,Ronald aparece con la mirada del que no ha parado de pensar en algo desde hacemucho tiempo, aparece reconcentrado y ausente pero no se le ve eso quepudiéramos llamar ansiedad o preocupación; y sin embargo fumaba; fuma en muchasde las fotos que tenemos de él.

Ronald Fisher fue pionero en la implementación de varios delos métodos de análisis estadístico tan usados en las ciencias sociales hoy endía.

Por allá en los veintes y en los treintas realizó una seriede ensayos sistemáticos con fertilizantes. Y estos ensayos nos importan porquefueron las primeras pruebas en las que se introdujo dos de los conceptosfundacionales de la medicina basada en la evidencia, a saber: Aleatorización y Significancia Estadística.

Aleatorización.

Si queremos probar que una sustancia tiene un impactoespecífico tendremos que diseñar nuestro experimento de modo tal que podamos confiar en que tal impacto sea el efecto de la sustancia en cuestión y no el resultado de la interacción con otros factores. Asípues, retomando los fertilizantes, tomamos un lote y abonamos un conjunto deplantas evitando favorecer cosas como la posición, el color o el tamaño de la planta. Elimpacto a observar es digamos el peso del fruto. Pasadas algunas semanas sehacen las mediciones correspondientes. Sise observa un aumento del peso del fruto en las plantas que sí fueron fertilizadasempieza a haber un indicio de la utilidad del abono.

Ahora bien, Fisher era un escéptico y empezaba por asumirque el fertilizante no funcionaba. Algo que hoy se conoce como hipótesis nula. Solosi el fertilizante mostraba resultadospositivos en diecinueve de veinte pruebas, Fisher le concedía algo que llamó significancia estadística. Una especiede correlación lo suficientemente satisfactoria como para pensar que el abono surtía efecto.

Con el advenimiento de los ensayos clínicos las técnicas ylos términos de Fisher entraron a formar parte integral del aparato. Unmedicamento debía ser probado en un grupo de personas de manera aleatoria, sinfavorecer edades, género, raza, talla o salud de los participantes. De modo que unosreciben la medicina y otros reciben un placebo y al final se observa si elgrupo que ha recibido tratamiento supera al grupo de los que no lo hanrecibido. Si los resultados son positivos más allá de cierto valor, se dice quehay “significancia estadística”, es decir que la correlación entre el fármaco y elresultado es lo suficientemente fuerte como para implementarlo en eltratamiento de la afección en cuestión.

Pero, ¿quién tasa esa significancia estadística? ¿Cuánto leparece suficiente a los organismos de control para aprobar la entrada de unanueva medicina en el mercado? ¿Qué otros aspectos o efectos del fármaco encuestión tienen significancia estadísticas a la hora de aprobar la venta de unfármaco? Ronald Fisher fumaba, y cuando le venían con lo del cáncer de pulmónse limitaba a decir que las correlaciones, si no eran francamente fuertes, nodebían ser tomadas como pruebas de causalidad.

Aquí es donde es preciso prestar atención. Estamos en la erade la rentabilidad y vuelvo con lo mismo que se ha dicho desde la primeraclase. La ciencia le confiere un pedigree a los productos que nada más lesdará. Hay que entender cómo aprovecharla y hay que aprender a sofisticar eldiscurso que valida el alto precio del producto. O si no miren a los catadoresdigamos de café… pero eso… eso será tema de otra clase. Hay muchos tipos deciencia. Y afortunadamente en medicina no es como en física o en química o eneso que se conoce como ciencias fuertes. Aquí para aprobar las medicinasseguimos el modelo de los fertilizantes, no es mucho más que eso.

Y es divertido, o al menos debería parecerlo, porque en laspruebas con fertilizantes basta con observar resultados como el peso del fruto.Y eso lo extrapolamos a medicina y observamos cosas como una disminución en losniveles de colesterol cuando aplicamos estatinas; o una disminución en lapresión sanguínea cuando usamos antihipertensivos; o una mejora en el puntajede cierta escala cuando evaluamos depresión. Pero lo cierto es que los fármacosinteractúan con miles de cosas en el cuerpo de los pacientes, que varía de unoen uno, y suelen producir al menos decenas de efectos observables o mediblesa corto plazo que no se toman en cuenta o preferimos no observar, para nohablar de los del mediano y largo plazo, de los que poco se habla. Los ensayos están autorizados para simplificar hasta el absurdo los efectos de un fármaco en el cuerpo.

Y esto ha funcionado a las maravillas. Las mismasfarmacéuticas diseñan sus estudios minuciosamente para conseguir una “significanciaestadística” en uno o en unos pocos efectos en concreto, con la posibilidad dedejar de lado la “significancia estadística” de muchos de los efectos adversos ono deseados.

Tomemos el caso de los antidepresivos, esos a los que se lesdice inhibidores de la recaptación de serotonina, a saber: Fluoxetina,Duloxetina, Sertralina, Paroxetina y otros tantos. Todos ellos producto de unateoría sin mucho fundamento que supone la depresión como un déficit deserotonina. Ustedes pueden ir a un psiquiatra, él les explicará muy bien lo de la serotonina; muy seguramente la fluidez cesará abruptamente cuando le pregunten dedónde fue que salió esa teoría.

—Uy pro, ahoraque lo menciona yo tengo un amigo que tomó paroxetinay luego se intentó matar nueve veces, pro… nueve, y sigue vivo, como el gato.

—Caty,recuerda lo que decía Fisher… si las correlaciones no son suficientementefuertes no se puede ir por ahí aduciendo causalidad. A tu amigo le restaríatodavía otro tanto para que podamos hablar de significancia estadística ¿Puedocontinuar?

—Bienpueda, pro, no olvide esta noche lo de Incunábula.

Gracias, Caty, lo de Incunábula puede llegar a ser un buen tema, después hablarémos de eso. Les decíaque con estos inhibidores de la recaptación de la serotonina se ha hecho detodo lo que se pueda hacer. Todo lo que ustedes a su edad llamarían goles.Tanto así que la FDA, presionados por miles de reportes de efectos adversostales como eso de la suicidalidad y demás, se vio obligada a solicitarle a lasfarmaceúticas que reenviaran todos los resultados de los grupos de placebo quehabían participado en los ensayos clínicos de tales medicinas.

Basados en 100.000 pacientes la FDA observólos siguientes números: 4 de 10 participantesde los del grupo placebo superaron su estado depresivo sin necesidad de tratamiento.Eso contra el grupo de los que sí habían sido tratados, que mostraba una mejoríaen 5 de 10 de participantes. Lo cual nos da una ventaja de un 10% comparativa frente al grupo que no recibe tratamiento: Diez-por-ciento.

Quiere decir estoque a pesar de los efectos adversos ya mencionados, a pesar de los inmensoscostos que implica un tratamiento con antidepresivos, estas medicinas fueronavaladas por la FDA (y luego a lo largo y ancho del mundo) e incluidas en lasguías de manejo para tratar la depresión. Y su significancia estadísticaconsistió en ser aparentemente 10% más beneficioso que no recibir un tratamiento.

Y bueno, aquí depasadita, si ustedes quieren saber la verdad verdadera… si hay una cosa para laque los inhibidores de la recaptación de serotonina han demostrado unasignificancia estadística imbatible… es aquella que consiste en liberarnos deciertos aspectos del sexo, esa sí que debería ser su verdadera indicación,zapatero a sus zapatos, pues está más que bien reportado el consabido efectoese de que nunca se llega y si se llega se llega mal. Prueben nomás.

¿Alguna vez han estado en una clase defisiología de fármacos?

Es encantador, les aseguro que sí. Para los que no son muy amantes de losenteógenos se las recomiendo, ahí todo encaja cada vez mejor, se ve la obra del Señor como en pocas partes del orbe.

Digamos que van a una de medicamentosantihipertensivos. Primero les hablarán seguramente de las Tiazidas,implementadas desde los cincuentas, oíran hablar del abordaje de lahipertensión desde la diurésis. Luego les hablarán de los receptores de laadrenalina y el propanolol (nada como oír a un médico hablar de receptores, es la fe en un estado que a veces resulta conmovedor), ybueno, todo eso tan obvio como la hipertensión abordada desde el tono de loscapilares… aquí ya estamos en los sesentas, setentas también. De ahí seguritoque pasan a esos que se llama inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina, otro abordaje del tono vascular y estamos nada más y nada menosque en los ochentas. Después volvemos a los receptores con esas otras medicinas que llaman lossartanes y luego vendrían unos pocos más; y lo cierto es que cuando cada unode estos tipos de fármacos fue saliendo se anunció como mejor y másseguro que los antihipertensivos anteriores. Y bueno, me toca contarles que al final del camino las Tiazidas, las delos años cincuentas, han demostrado ser las más eficaces y las más seguras(ALLHAT, JAMA,2002).

Como se vio con losantidepresivos, el tener que realizar ensayos clínicos no es ningún impedimentopara lanzar al mercado medicinas poco efectivas; tampoco se requiere quedesarrollen fármacos mejores que los que ya existen, pues las comparaciones delos ensayos no se hacen sino con placebos. No compiten fármacos con fármacos, que sería lo indicado para no estar lanzando productos menos efectivos o más peligrosos. Las medicinas solo necesitandemostrar que le ganan al placebo apenas en un aspecto específico, eso sin hablardemasiado de los efectos adversos y el costo que supone un tratamientovitalicio.

Ronald Fisher

Clase #1

Clase # 2

Suicidalidad